Puede que un subproducto de la ketamina sea el mejor tratamiento para la depresión

En los últimos 15 años, la ketamina ha sido vanagloriada en numerosas ocasiones como una droga eficaz y veloz para aliviar los síntomas del trastorno depresivo. Mientras que otros tratamientos farmacológicos contra la depresión tardan muchas semanas en hacer efecto — si es que finalmente lo hacen — la ketamina es valorada como rápida y eficaz para este tipo de tratamientos. Considerada por muchos como un "medicamento maravilla" para la depresión, algunas preguntas aún sobrevuelan sobre este fármaco, como por ejemplo: ¿Cómo funciona realmente?

Un estudio publicado a comienzos de mayo en la revista Nature, cortesía de la Universidad de Maryland y el National Institute of Health entre otros, ofrece algunos nuevos datos esenciales para desvelar el misterio de la ketamina.

El principal descubrimiento es que la eficacia de la ketamina puede que no sea debido a sí misma. En cambio, un metabolito de la ketamina, es decir, un subproducto del proceso que el cuerpo realiza al descomponer químicamente esta sustancia es lo que verdaderamente combate la depresión. El metabolito, conocido como hidroxinorketamina o HNK, puede tratar la depresión sin muchos de los efectos motores y cognitivos secundarios de la ketamina.

Clínicamente, la ketamina es un fármaco comúnmente utilizado para inducir y mantener la anestesia. Sus efectos en dosis anestésicas incluyen el alivio del dolor, la sedación y la inhibición de la formación de la memoria. A dosis más bajas, recreativas, produce una fuerte sensación de despersonalización e impactantes estados oníricos y alucinatorios. La mayor parte de los efectos de la ketamina han sido relacionados con el bloqueo de los receptores NMDA en el cerebro, cuyas funciones tienen que ver en gran medida con la formación de la memoria.

"La ketamina tiene una alta — aunque moderada — afinidad de unión y capacidad de bloqueo de la actividad de la proteína del receptor de los NMDA (o NMDAr)", explica Roberto Malinow, neurobiólogo de la Universidad de San Diego, California, en una reseña también publicada en Nature. "Este receptor es probablemente más conocido por su requerimiento en el fenómeno de potenciación a largo plazo, que tiene una amplia distribución en el cerebro, por lo que fortalece las conexiones sinápticas entre neuronas, mejorando la señalización neuronal. La señalización mejorada producida por la potenciación a largo plazo subyace en la formación de recuerdos asociativos".

Hasta ahora, la suposición extendida era que esta interacción con los receptores NMDA explicaba los efectos antidepresivos de la ketamina. Pero el reciente estudio sugiere que podría no ser el caso, lo que no sería tan raro, señala Malinow, ya que conectar directamente la formación de la depresión y de la memoria es un poco forzado.

El estudio exploró dos variantes de ketamina con diferentes formas estructurales comúnmente administradas en conjunto: (S)-ketamina y (R)-ketamina. La primera es entre tres y cuatro veces más inhibitoria de los receptores NMDA que la segunda, por lo que se la suponía superior para combatir la depresión, al menos bajo los supuestos imperantes.

Lo que los investigadores de la Universidad de Maryland descubrieron mediante el estudio de la sustancia en ratones es todo lo contrario. La (R)-ketamina tiene más impacto contra los síntomas de depresión que la (S)-ketamina. Por otra parte, una tercera versión de ketamina incluso más inhibitoria de los NMDA, no es antidepresiva en absoluto.

Por lo tanto, si la ketamina no funciona a través de los receptores NMDA, ¿cómo lo hace realmente?

La primera pista surgió cuando se observó que se requiere una dosis más baja de ketamina para producir efectos antidepresivos en las mujeres que en los hombres. En escenarios en los que cerebros masculinos y femeninos contenían concentraciones iguales de ketamina, los investigadores observaron que los cerebros de las mujeres tenían concentraciones mucho más altas del metabolito HNK antes mencionado.

Para explorar más a fondo, se puso a prueba la sustancia en cerebros que tenían una capacidad limitada para convertir la ketamina en HNK. El resultado fue una disminución de los efectos antidepresivos. Finalmente, se realizaron pruebas solo con HNK, y el resultado fue una disminución rápida y sostenida de los síntomas depresivos.

El estudio representa un progreso muy importante, aunque todavía lejos de un tratamiento real para tratar la depresión a base de HNK. Por un lado, no se sabe muy bien cómo funciona el HNK, recién se conoce su efecto. Y, por otro lado, hasta ahora solo se ha probado en ratones.

Aún así, el documento de investigación concluye:

"Teniendo en cuenta la falta de efectos secundarios, y las propiedades fisicoquímicas favorables de los HNKs, estos hallazgos tienen relevancia para el desarrollo de la próxima generación de antidepresivos de acción rápida".

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