La famille qui ne ressent pas la douleur

Quand Letizia Marsili avait six ans, elle adorait grimper à tout ce qu’elle voyait. Un jour, alors qu’elle grimpait à un poteau, elle s’est planté un clou qui dépassait dans la poitrine. Mais elle n’a pas crié. Elle a simplement tiré pour se dégager et a couvert le petit trou sanglant avec son vêtement. Ce n’est que quelques jours plus tard, quand sa mère lui a donné un bain, qu’elle a vu la blessure qui jusque-là était passée inaperçue.

Elle a maintenant 52 ans et ce n’est qu’une des nombreuses fois où elle s’est blessée — écorchures et ecchymoses à cause d’une chute à vélo, entorse de la cheville, etc. — et n’a pas exprimé de douleur. « Je pensais que j’avais un fort caractère », dit-elle.

Un de ses gènes porte une mutation qui provoque une hypoalgésie de naissance, aussi appelée « insensibilité congénitale à la douleur ». C’est une maladie génétique rare qui empêche les personnes atteintes de ressentir de la douleur et d’autres stimuli comme la chaleur ou la pression intense. Un de ses collègues, un chercheur spécialisé dans la douleur, a soupçonné pour la première fois qu’elle était insensible à la douleur en 2000. Comme la maladie est génétique, ils ont découvert que cinq membres de sa famille en étaient aussi atteints : sa mère Mary, 78 ans; sa sœur Maria Elena, 50 ans; ses enfants Ludovico et Bernardo, 24 et 21 ans; et sa nièce Virginia, 17 ans.

Les Marsili représentaient une occasion unique pour les scientifiques de découvrir les gènes de la perception de la douleur. Dans une nouvelle étude publiée dans Brain l’année dernière, un groupe de chercheurs a annoncé avoir trouvé une mutation spécifique du gène ZFHX2 chez les membres de la famille Marsili et, à partir de celui-ci, un possible traitement contre la douleur.

Les personnes touchées ont une santé psychologique tout à fait normale. Elles peuvent sentir le toucher, même très léger, la pression, le chaud ou le froid. D’un point de vue neurologique, tout est normal aussi. C’est seulement la douleur qu’elles ressentent très peu ou pas. Certains cas sont plus graves que d’autres, selon la mutation génétique qu’ils portent. James Cox, biologiste moléculaire à la University College de Londres et auteur principal de l’étude, dit que des membres d’une famille touchée par l’hypoalgésie avec lesquels il a travaillé dans le passé ne percevaient pas les odeurs non plus.

Les Marisili eux n’ont pas de problème d’odorat et ne sont pas totalement insensibles à la douleur : elle est seulement amenuisée. Letizia Marsili ajoute que la nourriture épicée ne l’incommode pas et, comme elle tolère très bien le chaud ou le froid, elle n’est souvent pas emmitouflée en hiver. Les autres membres de sa famille aussi ont eu des blessures qu’ils n’ont pas remarquées. Sa mère, raconte James Cox, s’est déjà cassé la cheville en tombant et, à la clinique, les radiographies ont révélé que ce n’était pas la première fois qu’elle se cassait la cheville. Elle l’apprenait. Une chose semblable s’est produite avec son fils : les médecins ont remarqué une calcification de son coude, ce qui signifiait qu’il se l’était déjà brisé, sans s’en rendre compte.

Pour repérer le gène responsable de l’insensibilité à la douleur, le chercheur a utilisé le séquençage d’exome, un type de séquençage génétique qui consiste à analyser les gènes qui produisent quelque chose : soit une protéine, soit un acide ribonucléique (ARN) non codant. En examinant tous les membres de la famille atteints et en les comparant à la population en général, il a trouvé deux gènes mutés que les Marsili avaient en commun. C’est un processus laborieux : on a d’abord prélevé des échantillons de sang en 2010, et il a fallu trois essais pour mettre le doigt sur la mutation. Après, lui et son collaborateur, le neurobiologiste sensoriel John Wood, ont fait des expériences sur des souris pour montrer que le gène trouvé jouait bien un rôle dans la sensibilité à la douleur.

On a découvert que ce ne sont que quelques gènes qui entraînent l’insensibilité à la douleur, dit Geoff Woods, généticien à l’Université de Cambridge, qui a examiné des familles atteintes d’hypoalgésie, mais n’a pas participé à cette étude. « C’est un peu étrange parce que, si on compare à la cécité ou la surdité, quand des gens naissent aveugles ou sourds, il y a quelques centaines de gènes responsables de l’un ou de l’autre, dit-il. Pour la douleur, il n’y en a qu’une poignée. »

La raison pour laquelle on cherche à repérer ces gènes, c’est qu’ils aident à comprendre comment le corps perçoit la douleur et à trouver un moyen de perturber ce mécanisme chez ceux qui souffrent de douleur chronique. Pour les personnes souffrant de douleur chronique chez qui une résistance aux médicaments, comme les opioïdes, s’est développée, on n’a pour l’instant aucune solution à leur proposer.

Le gène découvert par James Cox et son équipe produit une très grosse protéine sans fonction particulière, mais qui affecte d’autres gènes dans leurs fonctions et dans leur intensité d’expression — c’est en quelque sorte un régulateur de la douleur. Bien que ce soit complexe, Geoff Woods dit que c’est également emballant. « Ça montre une voie à suivre, dit-il. On peut trouver un moyen de bloquer ce gène ou certaines de ses cibles en aval. Il nous donne beaucoup de nouvelles cibles liées à la perception de la douleur. »

Le chercheur a déjà publié des études sur deux gènes qu’il a trouvés chez des familles hypoalgésiques, qui jouent un rôle dans le fonctionnement et le développement des neurones associés à la perception de la douleur. « D’un certain point de vue, ils sont différents [du gène trouvé par James Cox], mais d’un autre point de vue, ils sont à peu près pareils, dit-il. Les neurones de la douleur se forment, mais ils n’arrivent pas à fonctionner normalement. Et donc, pour ce qui est d’un traitement contre la douleur, la question, c’est évidemment : “Pourrait-on inverser l’effet de ces gènes pour ne pas détruire les neurones de la douleur, parce qu’être complètement insensible à douleur serait dangereux, mais les rendre quiescents?” » En d’autres mots, plutôt que de trouver le bouton pour éteindre la sensibilité à la douleur, il espère que ces travaux permettront de créer un gradateur pour rendre les neurones moins sensibles.

Mais les découvertes génétiques ne produisent pas toujours des traitements. L’une des pistes les plus prometteuses de Geoff Woods n’a pas eu beaucoup d’effet quand elle a été testée chez une souris. « Ç’a été un véritable choc parce qu’on pensait que ce serait une protéine et un gène merveilleux à bloquer, dit-il. Ce devait être un magnifique analgésique, mais en fin de compte non. »

Dans des essais cliniques en cours, on teste un médicament basé sur un autre gène, repéré il y a des décennies chez des familles atteintes d’hypoalgésie. Cette mutation particulière n’est survenue que dans quelques familles dans le monde, dit-il. « Mais, malgré cette rareté, elle nous montre une voie de la douleur, et, si on la bloque, on bloque la douleur, et il ne devrait y avoir aucun effet secondaire. Donc, c’est vraiment en deux étapes. Il y a la découverte clinique et la preuve initiale que le gène joue un rôle dans la perception de la douleur. Puis, un tout autre type de découverte, soit les molécules pour bloquer cette interaction précise. »

Cependant, il faut se rappeler que l’objectif n’est pas de recréer l’insensibilité à la douleur, mais de découvrir les voies par lesquelles nous pouvons la réduire. On ne devrait pas vouloir l’éliminer, car c’est une protection, rappelle James Cox.

Les Marsili n’ont pas eu de problèmes graves, mais les enfants qui ne la ressentent pas en ont souvent : ils se mordent le bout des doigts ou se blessent aux lèvres, à l’intérieur de la bouche et à d’autres parties du corps. « Comme tous les tout-petits, ils explorent le monde avec leur bouche et leurs dents, explique Geoff Woods. Et quelques-uns subissent des brûlures parce qu’ils se sont assis sur un radiateur ou ont mis la main sur une plaque chauffante. » Un garçon de 12 ans qu’il a soigné adorait provoquer des bagarres à l’école. « C’est un comportement que vous avez seulement si vous ne ressentez pas la douleur. »

Il est malheureusement fréquent que les gens atteints soient grièvement blessés ou décèdent à cause de l’insensibilité à la douleur. « C’est une observation générale, dit-il. Il y en a, la plupart du temps ce sont des hommes, qui meurent prématurément parce qu’ils prennent des risques excessifs. Ils font des choses folles parce qu’ils ne voient aucune raison de ne pas les faire. Même en cas de mauvaise chute et de blessure, ils n’ont pas mal. » Ironiquement, si on ne ressent pas la douleur, il est plus important d’être prudent, dit-il.

Letizia Marsili dit que, maintenant que les membres de sa famille sont au courant de leur quasi-insensibilité, ils essaient de porter attention à tout ce qu’ils ressentent, même si c’est léger, pour qu’une blessure éventuelle ne leur échappe pas. « Le côté positif, c’est qu’on se sent presque toujours bien; le côté négatif, c’est qu’on doit être très à l’écoute de notre corps », résume-t-elle.

Elle-même chercheuse à l’Université de Sienne en écotoxicologie marine, elle se dit heureuse de jouer le rôle de « cobaye » pour des recherches visant à aider les membres de sa famille et d’autres à comprendre ce phénomène. « Les gens devraient savoir qu’on peut n’en prendre que les avantages et laisser les désavantages derrière », dit-elle.

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