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Cathryn Virginia
Santé

Le médicament « miracle » qui soigne la schizophrénie et que personne ou presque n'utilise

La clozapine pourrait sauver la vie de schizophrènes suicidaires qui ne répondent pas aux autres traitements. Alors pourquoi si peu de médecins la prescrivent ?
Sandra  Proutry-Skrzypek
Paris, FR
28.10.19

Quand Nicolas* était enfant, il entendait un bourdonnement dans ses oreilles. Au fil du temps, ce bourdonnement s'est transformé en des voix. Elles étaient si bruyantes que c'était comme si un ampli était pressé contre le côté droit de sa tête et diffusait des phrases violentes et vulgaires. Il a eu sa première crise psychotique à 18 ans et a été diagnostiqué schizophrène. « Avez-vous déjà vu le film L'Exorciste ? dit-il. C’était un peu ça, ma vie, avant. »

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Avant. Avant qu’on lui prescrive un médicament qui lui a permis de retrouver des idées claires. Un médicament qui a réduit le volume de ses hallucinations à un simple murmure et qui lui a permis de suivre un cursus universitaire en psychologie et travail social.

Ce médicament, c’était la clozapine, un antipsychotique atypique synthétisé en 1959. La clozapine est à ce jour le médicament le plus efficace pour les patients atteints de schizophrénie résistante au traitement. Selon plusieurs recommandations, si une personne n'a pas répondu à deux antipsychotiques ou ne peut tolérer leurs effets secondaires, il faut lui prescrire de la clozapine. Ces critères s'appliquent à plus de 30 % des personnes atteintes de schizophrénie aux États-Unis et, pourtant, la clozapine n'est prescrite qu'à environ 4 % d’entre elles.

Cette faible prescription de la clozapine peut s’expliquer, en partie, par un effet secondaire rare qui a entraîné une série de décès en 1975. Depuis, la FDA, l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux, exige un suivi rigoureux de toute personne qui prend le médicament, vendu comme générique sous le nom de Clozaril. Les patients doivent s'inscrire dans un registre en ligne et se soumettre à un test sanguin hebdomadaire obligatoire. Par conséquent, les médecins éprouvent des réticences et ne prescrivent le médicament qu’en « dernier recours ».

Mais les défenseurs de la clozapine affirment que les cliniciens sont trop prudents à l'égard de ses rares méfaits potentiels et qu’ils ont développé une « clozaphobie » qui passe à côté des bienfaits du médicament. La clozapine est deux fois plus efficace que les autres antipsychotiques disponibles pour soigner la schizophrénie résistante au traitement et le seul médicament approuvé par la FDA pour traiter les comportements suicidaires chez les personnes atteintes de cette maladie. Bien que ces experts reconnaissent que les effets secondaires de la clozapine existent, ils estiment que les risques sont plus que gérables et que le fait de limiter son accès est un mauvais service à rendre aux patients. « J’ai vu des gens entrer et sortir de l'hôpital plus d’une dizaine de fois, dit Fred Nucifora, clinicien-chercheur au Johns Hopkins Bayview Medical Center, à Baltimore. Sur eux, la clozapine a fait des miracles. »

Robert Francis*, un travailleur social clinicien agréé de 48 ans qui vit près de Washington, prend de la clozapine depuis 25 ans. Après avoir obtenu son diplôme universitaire, il a commencé à avoir des difficultés à dormir, à dire des choses hors contexte et à se comporter de façon étrange.

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Sa famille l'a envoyé à l'hôpital, où il a reçu une injection d'halopéridol, un médicament antipsychotique. 45 minutes plus tard, tout son corps s'est contracté, comme s'il était pris d’une paralysie cérébrale de haut en bas. Les médecins lui ont alors prescrit un antipsychotique appelé Zyprexa, qui l’a fait se sentir comme un zombie, confus et fatigué. Il a arrêté d'en prendre et ses symptômes ont repris de plus belle.

« J’étais catatonique à l’époque, dit-il. J'étais tellement paranoïaque que je pouvais passer la journée assis sur une chaise à regarder les gens passer. J’étais vraiment à cran. » Dans un autre hôpital, Francis a reçu de la clozapine. Au bout de trois ou quatre jours, il se sentait de nouveau lui-même. « C’était comme si quelqu'un avait tout simplement effacé l'ardoise. J’étais revenu à mon état normal. »

Nicholas s’est vu prescrire de la clozapine lorsqu’il a été hospitalisé en 2009 dans un établissement du Maryland, où des chercheurs étudiaient le médicament et sa sous-utilisation. « C’était la première fois que j'entendais le mot clozapine », dit-il. À ce moment-là, il avait vu entre six et douze médecins dans différents hôpitaux, avait essayé trois autres antipsychotiques ainsi que « pratiquement toutes les autres formes de psychotropes ».

« Le temps d’attente moyen pour la clozapine est de 48 mois, parce que les médecins prescrivent à leurs patients un certain nombre de médicaments et de combinaisons de médicaments différents avant d'opter pour cette dernière »

Tous les antipsychotiques modifient les niveaux du neurotransmetteur dopamine, une molécule associée à la récompense, à l'humeur et au comportement. Mais la clozapine semble faire plus que ça. Elle affecte de nombreux autres récepteurs, mais on ne sait pas encore exactement lesquels, ni comment cela aide à soulager les symptômes de la schizophrénie.

Bien que la clozapine soit recommandée après deux essais cliniques infructueux, les patients américains essaient parfois jusqu'à cinq médicaments – plus des deux tiers en ont essayé au moins trois avant de se voir proposer de la clozapine. Au lieu de cela, on administre souvent des médicaments à des doses plus élevées ou, dans une approche appelée polypharmacie, on combine deux ou plusieurs antipsychotiques.

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Le temps d’attente moyen pour la clozapine est de 48 mois, parce que les médecins prescrivent à leurs patients un certain nombre de médicaments et de combinaisons de médicaments différents avant d'opter pour cette dernière. C'est beaucoup plus long que ça ne devrait l'être, estime Deanna Kelly, pharmacienne et chef du programme de recherche sur les traitements au Maryland Psychiatric Research Center. L'essai d'un antipsychotique dure environ six semaines, et il suffit de douze semaines pour se rendre compte qu'un traitement ne fonctionne pas. « Il n'y a aucune raison d'attendre des années et des années avant d’essayer la clozapine », dit-elle.

Deana Kelly évoque un incident mortel survenu en 1975. La clozapine a été mise au point et a fait l'objet de recherches en Europe dans les années 1960 et 1970 jusqu'à ce que des chercheurs finlandais rapportent dans The Lancet que huit de leurs patients étaient morts en suivant le traitement. Ils avaient développé une maladie du sang appelée agranulocytose qui entraîne une baisse du nombre de globules blancs. Ces globules blancs particuliers, les neutrophiles, jouent un rôle crucial dans le système immunitaire, et leur disparition rend les patients vulnérables aux infections. Après les décès, le fabricant suisse de la clozapine a cessé ses essais cliniques actifs.

Mais la FDA a continué de laisser des patients consommer le médicament par le biais de son « accès compassionnel », un programme qui permet aux cas médicaux graves d'essayer des médicaments qui n'ont pas été approuvés, car certains psychiatres ont constaté que leurs patients allaient mieux sous clozapine.

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En 1987 et 1988, deux études ont comparé la clozapine à d'autres antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie résistante au traitement et ont conclu qu'elle était beaucoup plus efficace. Ils ont également noté qu’un suivi du nombre de globules blancs pouvait réduire le risque d'agranulocytose.

En 1989, la FDA a approuvé la clozapine pour la schizophrénie résistante au traitement, et elle est devenue largement disponible en 1990. Mais la FDA était toujours préoccupée par ses effets secondaires et exigeait que les patients soient surveillés de près pour l'agranulocytose.

Aujourd'hui, si un patient prend de la clozapine, il doit s'inscrire à un programme de pharmacovigilance appelé Clozapine Risk Evaluation and Mitigation Strategy, ou REMS. Il en va de même pour les pharmacies et les prescripteurs, qui doivent passer un test avant d'être autorisés à prescrire le médicament. Les taux de globules blancs des patients doivent être entrés dans le REMS chaque semaine avant qu’ils ne soient autorisés à prendre la dose suivante. Les prises de sang sont hebdomadaires pendant les six premiers mois, bihebdomadaires pendant les six mois suivants, puis une fois par mois après ça, mais ne cessent jamais. « Leur devise, c’est : pas de sang, pas de médicament, dit Deana Kelly. C'est très strict. »

Selon Fred Nucifora, la paperasse peut prendre beaucoup de temps pour les médecins, ainsi que pour leurs patients. La consommation de clozapine a diminué aux États-Unis, mais pas dans d'autres parties du monde : elle représente 36 à 39 % des antipsychotiques utilisés en Australie, 26 % en Chine et 20 à 30 % à Taïwan. Dans ces pays, le suivi de l'agranulocytose n'est pas aussi rigoureux, ce qui pourrait contribuer à l'utilisation accrue du médicament. « Nous devons nous assurer que les patients se rendent dans les laboratoires, nous devons contacter les laboratoires, entrer les résultats dans le REMS – cela ajoute beaucoup de contraintes, dit Nucifora. Si vous êtes un psychiatre occupé, ça peut être difficile à gérer. »

Tous les antipsychotiques peuvent avoir des effets secondaires. La clozapine peut également causer un excès de salive, de la constipation, de la somnolence, un gain de poids et, dans de rares cas, une inflammation du cœur, ou myocardite. Mais d'autres mais d’autres médicaments peuvent augmenter l'hormone prolactine et entraîner une perte osseuse, un dysfonctionnement sexuel et la stérilité. Certains des médicaments plus anciens contre la schizophrénie peuvent causer une dyskinésie tardive, un trouble erratique du mouvement et d'autres antipsychotiques présentent également un faible risque d'agranulocytose, selon Nucifora. Pourtant, aucun autre médicament psychiatrique n'exige autant de suivi que la clozapine.

Selon Deana Kelly, ces contraintes montrent que la clozapine est incroyablement difficile à utiliser, mais elle ne trouve pas que ce soit le cas dans la pratique. Avec ses patients, elle commence le traitement tout doucement et surveille leur taux de globules blancs. Elle dit que beaucoup de médecins ne sont pas au courant du risque réel d'agranulocytose, qui est inférieur à 1 %. Environ les deux tiers des prescripteurs ne savent pas non plus que le plus grand risque d'agranulocytose survient au cours des six premiers mois, et diminue ensuite.

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Gopal Vyas, professeur adjoint à la faculté de médecine de l'université du Maryland et psychiatre qui travaille avec Kelly, dit qu'en treize ans de prescription quasi exclusive de clozapine, il n'a eu qu'un seul patient atteint d'agranulocytose. Ils ont hospitalisé le patient par précaution, lui ont donné des antibiotiques et un médicament pour stimuler la moelle osseuse – ce qui aide à produire des globules blancs – et sa leucocytémie est revenue à la normale. « Il n'a même pas eu le nez qui coule », dit Vyas.

« Aujourd'hui, les gens essaient tous les autres médicaments avant d'avoir accès à la clozapine. Les gens souffrent plus longtemps. Et nous savons que plus ils ont d'épisodes, plus ils sont malades, plus ils en souffrent à long terme » – Fred Nucifora, clinicien-chercheur

On peut supposer que les patients très malades supportent difficilement l’obligation d'une prise de sang hebdomadaire, mais les médecins surestiment peut-être aussi ce fardeau. Dans des sondages envoyés aux patients et aux cliniciens, la plupart des cliniciens ont surestimé la fréquence et la gravité des effets secondaires de la clozapine. Et seulement 19 % des patients ont indiqué que les tests sanguins étaient contraignants, comparativement à 52 % des médecins qui pensaient que leurs patients n’aimaient pas ça.

Nicholas, quant à lui, dit que la clozapine peut le rendre somnolent, mais comme il la prend avant de se coucher, elle l'aide à dormir toute la nuit. Il prend un médicament pour soulager la constipation, mais n'a pas d'autres effets secondaires. Et comparé à d'autres médicaments qu'il a essayés, comme le Zyprexa, qui lui a donné des pensées incessantes, ou le Geodon, qui lui a provoqué une douleur extrême dans les jambes, il dit que la clozapine arrive en tête. « Les effets secondaires physiques du Geodon ont été absolument horribles pour moi, dit-il. C'était un sentiment très étrange, comme si j’étais immobilisé. »

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L'utilisation de la clozapine pourrait également être plus rentable. Dans une étude menée auprès d'anciens combattants atteints de schizophrénie résistante au traitement, les chercheurs ont découvert que la Veterans Health Administration (VHA) économiserait 22 444 dollars par ancien combattant au cours de la première année s'ils donnaient de la clozapine à leurs patients. S'ils doublaient la quantité totale de clozapine qu'ils consommaient, la VHA pourrait économiser environ 80 millions de dollars au total. Les économies ne proviennent pas du coût du médicament, mais d'une diminution du nombre de jours d'hospitalisation. Selon plusieurs médecins, le problème n’est pas tant le profit que les difficultés logistiques et le manque d'expérience avec le médicament.

Pourtant, les défenseurs de la clozapine ne croient pas que la surveillance devrait disparaître. Nucifora dit que le REMS devrait être plus flexible, et que peut-être les prises de sang ne devraient pas continuer pour la vie. Kelly veut simplement qu'on considère moins la clozapine comme un médicament de « dernier recours » que comme l'option de première ligne pour la schizophrénie résistante au traitement. « Aujourd'hui, les gens essaient tous les autres médicaments avant d'avoir accès à la clozapine, explique Nucifora. Les gens souffrent plus longtemps. Et nous savons que plus ils ont d'épisodes, plus ils sont malades, plus ils en souffrent à long terme. »

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C. était un homme de 29 ans qui a fait sa première tentative de suicide à l'âge de 11 ans. Après avoir reçu un diagnostic de schizophrénie, il a essayé les antipsychotiques rispéridone, fluphénazine et olanzapine, mais ils lui ont causé des effets secondaires graves ou n'ont pas soulagé ses symptômes psychotiques. Lorsqu'il a pris de la clozapine, cela a atténué ses hallucinations auditives et ses troubles de la pensée, mais après être sorti de l’hôpital, son traitement à base de clozapine a été arrêtée, « prétendument en raison d'un faible taux de globules blancs », selon une étude de cas de Kelly et ses collègues. Il s'est suicidé 48 heures après avoir arrêté le médicament.

Le risque de suicide est déjà extrêmement élevé chez les personnes atteintes de schizophrénie – environ la moitié des personnes diagnostiquées tenteront de se suicider et environ 5 à 10 % se suicident. La clozapine est le seul antipsychotique approuvé par la FDA pour le traitement des comportements suicidaires. Dans une étude portant sur 88 patients, les tentatives de suicide ont diminué de 86 % dans les deux années suivant l'administration de clozapine, comparativement aux deux années précédentes. Des données recueillies auprès de plus de 12 000 personnes au Royaume-Uni et en Irlande ont révélé que le nombre de suicides était quatre fois inférieur chez les patients à qui on avait prescrit de la clozapine. Un arrêt soudain de la clozapine provoquer une « psychose d’hypersensibilité » qui est une aggravation rapide des délires et des hallucinations au cours des deux premiers jours de sevrage. Un ami de Nicholas s'est suicidé parce qu'on lui a supprimé son traitement à la clozapine et qu'on ne lui a pas donné de solution de rechange. « Il est sorti de l'hôpital et s'est suicidé, dit Nicholas. Vous redevenez psychotique très rapidement. »

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Selon Deana Kelly, le cas de C. soulève un autre problème concernant le manque d'expérience et d'accès à la clozapine. De nombreuses personnes d'origine africaine et moyen-orientale souffrent de neutropénie ethnique bénigne, ce qui signifie qu'elles ont naturellement un nombre inférieur de globules blancs à la suite d'une mutation génétique qui les protège du paludisme. Étant donné que la leucocytémie de la FDA est fondée sur des patients blancs, de nombreux patients noirs n'étaient même pas admissibles au traitement à la clozapine, alors même que leur faible taux de globules blancs est normal pour eux. Deana Kelly et les autres auteurs ont émis l'hypothèse que c'était le taux naturellement plus faible de globules blancs de C. qui avait contribué à l'arrêt du médicament et qui avait mené à sa mort subséquente.

En 2015, une nouvelle procédure de suivi a été créée pour les personnes atteintes de neutropénie ethnique bénigne, mais Gopal Vyas craint toujours que de nombreux praticiens ne soient nerveux à l'idée de mettre ces patients sous clozapine ou de poursuivre leur prescription. Les Noirs sont deux fois plus susceptibles de cesser de prendre de la clozapine en raison de leur formule leucocytaire, et des études ont révélé que la peur de l'agranulocytose était la raison la plus souvent invoquée pour arrêter la prise de clozapine chez les patients noirs.

Deana Kelly et Gopal Vyas donnent quand même de la clozapine à leurs patients noirs, avec une surveillance attentive, et ont trouvé que c'était sans danger. Ils terminent actuellement un essai clinique qui constituera le plus grand ensemble de données prospectives sur les patients noirs traités par la clozapine dans le monde. « Les taux de clozapine sont incroyablement bas aux États-Unis, mais ils sont encore pires pour les Afro-Américains, dit Vyas. On ne peut pas leur cacher ce médicament. »

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La sous-utilisation de la clozapine a créé un cercle vicieux, selon Golap Vyas. C'est un médicament que l'air du temps a jugé trop dangereux, trop compliqué, trop lourd à utiliser, ce qui fait que peu de médecins l'utilisent et peu de médecins forment les prochaines générations à l'utiliser.

Il y a une petite cohorte de cliniciens qui essaient de changer cela, mais l'impact jusqu'à présent a été progressif. Ce cycle signifie aussi que peu de médecins savent à quel point le médicament peut aider leurs patients. « Si les gens n'ont pas vu quelqu'un répondre à la clozapine, ils n'apprécieront peut-être pas vraiment ce que le médicament peut faire, dit Golap Vyas. C'est vraiment un sentiment formidable. »

Golap Vyas a vécu une expérience intime avec la clozapine lorsque sa mère, schizophrène, s’en est vue prescrire. Quand il était petit, sa mère écrivait des lettres aux sénateurs et au gouverneur au sujet des caméras qui étaient, selon elle, installées dans sa maison. Elle a fait des grèves de la faim pour protester contre cette surveillance imaginaire. On lui a administré de la rispéridone, qui lui a provoqué des effets secondaires semblables à ceux de la maladie de Parkinson, puis elle a essayé la quétiapine, qui n'a tout simplement pas fonctionné. En tant que médecin en formation, Golap Vyas a fait pression sur le psychiatre de sa mère pour qu'il lui prescrive de la clozapine.

« C’était le jour et la nuit en ce qui concerne son degré de détresse et de complotisme, dit-il. Elle avait aussi moins d’épisodes suicidaires. » Elle est décédée en 2011, de causes non liées à la schizophrénie, et a eu plusieurs où elle était mentalement bien portante avant sa mort, explique Golap Vyas.

Nicholas espère qu'un plus grand nombre de personnes auront l'occasion d'essayer la clozapine, non seulement pour se sentir mieux, mais aussi pour aider à réduire la stigmatisation qui peut suivre les personnes ayant reçu un diagnostic de schizophrénie. « C’est difficile de vivre dans une société qui ne comprend pas cette maladie et qui la méprise, dit-il. Je ne serais pas là où je suis sans la clozapine. À mon avis, c'est un médicament miracle. »

*Le nom a été modifié.

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