Les virus sont peut-être les antibiotiques du futur

En ex-URSS, les bactériophages et les enzymes qu'ils produisent sont utilisés pour tuer les bactéries résistantes à tous les antibiotiques connus.

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20 décembre 2017, 3:14pm

Cet article a été traduit par Motherboard France.

Marc Guillonneau n'a que 17 ans, mais il a déjà eu une vie très difficile. On lui a diagnostiqué un syndrome de Netherton à la naissance, et depuis, il doit vivre avec une maladie qui provoque, entre autre, une desquamation constante de la peau. Outre cet inconfort, Guillonneau est très sensible aux infections puisqu'il ne dispose pas de l'épiderme sain qui sert d'ordinaire à protéger le corps des agressions du monde extérieur. Son système immunitaire est capable de se mettre en branle pour arrêter les infections, mais il risque la septicémie à tout moment : agressé de toutes partis, sa réponse immunitaire pourrait être suffisamment forte pour endommager ses tissus et organes de manière irrémédiable.

Pour traiter la septicémie, on utilise généralement des antibiotiques ; mais dans le cas de Guillonneau, la plupart des classes d'antibiotiques ne sont efficaces qu'une ou deux semaines, tout au plus. Cela le met dans une situation extrêmement délicate : s'il fait une septicémie et que son corps ne réagit pas bien au traitement, il mourra.

« J'ai essayé de très nombreux antibiotiques différents », explique Guillonneau. « Je ne sais même plus à combien j'en suis. Ils marchent pendant un mois, puis je développe une résistance et ils ne servent plus à rien. »

Marc Guillonneau recevant un traitement par les phages en Géorgie. Image : Xavier Aaronson/Motherboard

Quand l'équipe de Motherboard a rencontré Guillonneau cette année, il avait voyagé depuis la France jusqu'à l'Institut Eliava de Tbilissi afin de tester une alternative aux antibiotiques : le traitement par les phages, ou phagothérapie. Cette technique utilise un type de virus appelé bactériophage afin de détruire les bactéries pathogènes et de traiter l'infection. Nous connaissons ce traitement depuis déjà un siècle, mais ce n'est que très récemment qu'elle a été autorisée pour un usage thérapeutique en Russie, en Géorgie et en Pologne.

La maladie génétique de Guillonneau est extrêmement rare, et le traitement par les phages est le dernier espoir du jeune homme. En outre, c'est également la dernière solution de repli pour des patients qui souffrent d'autres infections résistantes aux antibiotiques.

Depuis que les antibiotiques ont été développés dans les années 1940, plusieurs souches de bactéries y sont devenues résistantes ; certaines sont déjà résistantes à tous les antibiotiques connus. Si un individu est infecté par l'une de ces soi-disant "superbactéries", il n'a plus qu'un recours : espérer que son corps soit capable de combattre lui-même l'infection. Si ce n'est pas le cas, il peut mourir ; on décompte 23 000 décès par an imputables aux infections bactériennes résistantes aux antibiotiques sur le seul territoire américain. Selon les Nations Unies, d'ici 2050, on comptera davantage de décès liés à la résistance aux antibiotiques qu'au cancer.

Cette année, l'OMS a souligné la menace urgente que présentaient ces superbactéries en publiant une liste des 12 bactéries les plus dangereuses à l'heure actuelle.

Des bactériophages conservés dans un réfrigérateur à l'Institut Eliava en Géorgie. Image : Xavier Aaronson/Motherboard

« La résistance aux antibiotiques est un phénomène de plus en plus préoccupant. Nous avons de moins en moins d'options thérapeutiques à disposition », explique Marie-Paule Kieny, directrice générale adjointe aux systèmes de santé et à l'innovation à l'OMS. « Si nous abandonnons ce problème à la logique du marché, les nouveaux antibiotiques dont nous avons besoin urgemment ne seront pas développés à temps. Actuellement, il n'y a rien dans les tuyaux. »

Cette situation est en partie dû au fait que certains régulateurs voient d'un mauvais oeil les injections d'agents biologiques capables de se répliquer : la pratique leur semble trop dangereuse. D'autre part, les entreprises pharmaceutiques ne sont pas incitées par le marché à développer la recherche sur les bactériophages, dans la mesure leurs utilisations brevetables sont extrêmement limitées.

Certes, la prise de conscience de la menace croissante constituée par les superbactéries commence à avoir quelques effets – l'administration Obama a qualifié la situation de "crise majeure" en 2014, par exemple. Une question subsiste néanmoins : pourquoi la phagothérapie, qui constitue une alternative parfaitement acceptable aux antibiotiques, a-t-elle été ignorée ou rejetée par la plupart des institutions médicales depuis près d'un siècle ?

Qui a tué le bactériophage ?

Bien que les bactériophages aient été documentés pour la première fois au début du 20ème siècle, ce n'est que dans les années 1940 que leur mécanisme d'action a été suffisamment bien compris pour qu'ils soient utilisés dans un cadre thérapeutique. Ceci est en grande partie dû au travail de pionnier de Giorgi Eliava, chercheur de République Soviétique de Géorgie. Celui-ci a changé le statut des phages en recherche biomédicale : de curiosité expérimentale amusante, ils sont devenus les entités de base d'un traitement antibactérien innovant.

Bactériophage, vue d'artiste. Image : Wikimedia Commons

Comme d'autres virus, les bactériophages sont constitués d'une petite quantité d'ADN encapsulé dans une protéine. Bien qu'ils de disposent pas de système de locomotion, ils possèdent une technique bien à peu pour se répliquer : lorsque certains types de bactériophages – les "phages" – entrent en contact avec certains types de bactéries, ils se lient à la membrane externe de la bactérie avant de libérer une enzyme appelée lysine, qui perce un trou dans la cellule bactérienne. À ce stade, le phage injecte son ADN dans la bactérie, en stoppant son processus de reproduction normal. Cette dernière sera ensuite utilisée comme substrat au développement des phages, qui se multiplieront dans la cellule bactérienne jusqu'à ce qu'elle explose. Ensuite, les phages se disperseront. Lorsqu'ils entreront en contact avec de nouvelles bactéries, ils reproduiront ce processus à l'identique, etc.

Les bactériophages constituent une solution antibactérienne avantageuse pour plusieurs raisons. En premier lieu, ils sont l'un des organismes les plus communs et les plus diversifiés de la planète. Des estimations ont défini leur nombre à 100 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 spécimens, soit plus que le nombre total des autres organismes vivants combinés. C'est dans l'eau de mer que leurs populations sont les plus denses : on peut trouver près de 200 millions de phages dans un millilitre d'eau. Mais d'une manière générale, partout où l'on trouve des bactéries, il y aura des phages tapis dans l'ombre.

L'autre avantage notable des bactériophages est qu'ils visent un type de bactérie extrêmement spécifique – seuls certains types de phages sont incapables de se lier avec certains types de bactéries. Cela signifie qu'il est possible de créer des sortes de "cocktails de phages" personnalisés qui sont ensuite administrés à un patient touchés par une infection spécifique. Non seulement les cocktails de phages résolvent le problèmes de résistance multiple des bactéries (si une bactérie peut développer une résistance à un certain type de phage, elle ne sait pas résister à un cocktail de phages fabriqué par l'homme), mais ils ne présentent aucun risque pour les bactéries non pathogènes qui peuplent notre corps.

En ce sens, les phages semblent constituer la solution idéale contre les infections bactériennes – la nature nous les fournit en abondance, et ils ne stimulent que très peu la résistance bactérienne (les bactéries peuvent développer une résistance à certains phages, mais dans le meure où ceux-ci sont également des organismes biologiques, le phénomène de co-évolution peut jouer en leur faveur).

Si la phagothérapie n'a jamais vraiment décollé, c'est avant tout parce que des chercheurs américains croyaient avoir trouvé une solution plus efficace pour traiter les infections. À la fin du 19ème siècle, on savait que certains extraits de moisissures avaient des propriétés antibactériennes ; mais ce n'est qu'au début de la Seconde Guerre mondiale que ces propriétés ont été exploitées à l'échelle industrielle pour produire des antibiotiques en masse, comme la pénicilline.

Préparation d'une injection de cocktail de phages. Image : Xavier Aaronson/Motherboard

La découverte et la production de pénicilline constitueront un moment décisif pour la recherche en immunologie ; au cours des quelques décennies qui ont suivi, la recherche sur les antibiotiques a connu un essor considérable.

Bien que les traitements résultant de ces recherches aient sauvé d'innombrables vies, ils ont eu des effets pour le moins inattendus. Pour commencer, le succès des antibiotiques a mis un terme aux efforts de développement de phagothérapies qui animaient certains entreprises pharmaceutiques dans les années 1940, comme Eli Lily. D'autre part, les antibios, prescrits sans modération et à l'usage peu réglementé, ont fait exploser le phénomène de résistance bactérienne.

Aujourd'hui, 70 ans seulement après leur découverte, les antibiotiques ont provoqué une crise sanitaire majeure et les chercheurs se tournent de nouveau vers l'alternative phagique.

Les phages contre-attaquent

Si l'efficacité des antibiotiques a précipité la fin de la recherche sur les bactériophages aux États-Unis et en Europe de l'Ouest, l'Union soviétique, elle n'a jamais cessé d'investir dans la R&D sur les techniques antibactériennes. En conséquence, la Russie et la Géorgie sont parmi les seuls pays au monde où la phagothérapie est autorisée dans un cadre thérapeutique. Aujourd'hui, leurs chercheurs sont à l'avant-garde de la recherche en immunologie liée aux phages.

« Le traitement par les phages n'a bénéficié d'aucune amélioration depuis des dizaines d'années, sauf en ex-Union soviétique », a déclaré Mzia Kutateladze, directrice de l'Institut Eliava en Géorgie, lors de la visite de Motherboard. « Nous utilisons des phages depuis 1923. J'espère que les pays occidentaux seront bientôt prêts à développer ce traitement oublié. Cela pourrait avoir des conséquences directes sur la santé mondiale. »

L'Institut Eliava accueille l'une des plus grandes collections de bactériophages au monde. Pour cette raison, l'Institut est en quête de patients tels que Guillonneau – des patients qui ne peuvent plus être soignés aux antibiotiques. Pourtant, en dépit de la taille de la réserve de phages de l'Institut, il existe toujours un risque de tomber sur une infection pour laquelle on ne dispose pas encore du cocktail de phages idoine.

« Chaque nouveau phage découvert est une chance pour la science », explique Benjamin Chan, chercheur associé à l'Université de Yale. « Nous voulons découvrir le plus de phages possibles et les ajouter à notre collection. Ainsi, quand le besoin s'en fera sentir, nous disposerons du phage adapté à la situation. »

Test de la résistance des bactéries aux bactériophages. Les petits cercles indiquent la mort des bactéries placées dans la boite de Pétri. Image : Xavier Aaronson/Motherboard

Chan passe un temps considérable à l'Autorité de contrôle de la pollution de l'eau de Greater New Haven, dans le Connecticut, où il recueille des échantillons d'eau infestée de bactéries. Là où il y a des bactéries il y a des bactériophages, et là où il y a des bactériophages, il y a de nouveaux traitements possibles. Pourtant, M. Chan n'est pas certain la FDA approuvera la phagothérapie de sitôt, en dépit de la crise sanitaire.

« Ils hésitent à utiliser les bactériophages, parce que fondamentalement, ce sont des virus », explique Chan. « Quand nous pensons au mot 'virus', on se figure toujours quelque chose de pathogène, pas un agent thérapeutique. Je pense que les phages ne seront intégrés à l'offre de traitement qu'en désespoir de cause, aux États-Unis tout du moins. Pourtant, nous avons besoin d'une solution, et vite. »

Chan estime qu'il était légitime de demander à la FDA d'héberger des bibliothèques de bactériophages répertoriant toutes les variétés découvertes jusqu'à présent, et leur efficacité respective dans le traitement de telle ou telle maladie. Cela permettraient aux médecins de solliciter la FDA au coup par coup afin de leur permettre d'utiliser des traitements par les phages auprès de leurs patients – quand toutes les autres options de traitements ont été épuisées.

Vincent Fischetti, professeur d'immunologie à l'Université Rockefeller, partage le scepticisme de Chan quant à l'approbation de la phagothérapie par la FDA. Cependant, il ne pense pas que cette réticence est mauvaise en soi. Au contraire, il existe selon lui une technique plus efficace.

Lorsque les phages s'attachent à une bactérie, ils libèrent une enzyme appelée lysine qui pénètre dans la paroi cellulaire pour permettre au virus d'insérer son ADN dans la cellule. Pendant plus d'une décennie, Fischetti et ses collègues de Rockefeller ont cherché à isoler cette enzyme avec de l'utiliser, seule, comme traitement antibactérien.

Le processus consiste d'abord à collecter les bactéries et de phages sur des sites-clés, comme East River à New York, puis à filtrer toutes les bactéries pour ne laisser que les phages dans l'échantillon de liquide. Ensuite, la solution est déshydratée, jusqu'à adopter la forme de sédiments uniquement constitués de phages. Ceux-ci sont ensuite placés dans un soluble afin de créer une solution virale concentrée. À ce stade, Fischetti et ses collègues retirent l'ADN du virus, le découpent en morceaux, puis insèrent l'ADN dans une bactérie qui sera utilisée pour exprimer les gènes d'une partie spécifique de l'ADN. Ce processus consiste à cribler efficacement les segments d'ADN pour trouver quels loci produisent l'enzyme qui tue les bactéries.

Lorsque la lysine pure est utilisée pour lutter contre les infections bactériennes, elle permet effectivement de faire éclater les cellules bactériennes et les détruit instantanément. En ce sens, cette méthode est presque plus efficace que celle qui consiste à utiliser les bactériophages tels quels, puisque les chercheurs n'ont pas à s'inquiéter de la présence d'une enzyme auto-réplicante dans le corps, et d'effets secondaires nocifs. Ceci, affirme Fischetti, sera le principal argument à invoquer pour obtenir l'approbation de la FDA.

« Je pense que l'on trouvera un usage aux cocktails de phages, mais ce sera probablement sous forme de préparations en pharmacie », m'explique Fischetti au téléphone. « Les cocktails de phages sont très complexes et difficiles à traiter ; je pense que les lysines seront acceptées avant les phages parce qu'il s'agit d'une substance purifiée et non d'un virus actif. La FDA est plus à l'aise avec ça. »

De plus, le développement de solutions à base de lysine est mieux justifiable d'un point de vue économique. Fischetti et d'autres chercheurs peuvent breveter les solutions de lysine qu'ils développent, s'acquittant ainsi d'un monopole de fabrication de plusieurs années sur des enzymes spécifiques. D'autre part, de nouveaux cocktails de phages peuvent être dérivés à l'infini de cocktails existant, pour une efficacité similaire : les breveter est donc parfaitement inutile. Fischetti estime que la brevetabilité des solutions de lysine sera un atout majeur pour la recherche dans ce domaine.

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Il faut espérer que Fischetti ait raison. En 2009, la FDA a effectué quelques essais cliniques sur les traitements par les phages, mais ceux-ci n'étaient pas destinés aux humains. Selon Fischetti, le problème n'est pas adressé comme il devrait l'être compte-tenu de la situation.

« J'ai le sentiment que les gens n'ont pas encore pleinement réalisé que les superbactéries sont là, qu'elles sont résistantes à tous les antibiotiques connus, et qu'elles sont de plus en plus nombreuses », ajoute-t-il. « Nous sommes à une période critique, et on s'achemine vers un état de panique où les gens commenceront à mourir en masse à cause des infections. Plus nous attendons, pire ce sera. »

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