La deprivazione del sonno è sorprendentemente utile per curare la depressione
Illustrazioni di Eva bee per Mosaic
salute mentale

La deprivazione del sonno è sorprendentemente utile per curare la depressione

"Com'è possibile che una cosa semplice come rimanere svegli una notte possa causare una tale trasformazione?"
29.1.18

Il primo segnale che qualcosa sta succedendo sono le mani di Angelina. Mentre parla all'infermiera comincia a gesticolare, a disegnare figure nell'aria con le dita. Con il passare dei minuti Angelina si fa sempre più animata, e io noto nella sua voce un ritmo che prima non c'era. Le linee sulla sua fronte sembrano più lievi, e il modo in cui porta avanti le labbra e le brillano gli occhi sono spie certe del suo stato mentale.

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Angelina sta nascendo alla vita, proprio nel momento in cui io mi sto addormentando. Sono le due del mattino, e siamo sedute nella luminosa cucina di un reparto psichiatrico milanese, a mangiare spaghetti. Ho un dolore sordo dietro le orbite, e continuo a perdere il contatto con la realtà, ma Angelina non andrà a dormire almeno per altre 17 ore, quindi mi preparo mentalmente a una notte lunghissima. In caso stessi dubitando della sua disposizione, Angelina si toglie gli occhiali, mi guarda negli occhi, e usa i pollici e gli indici per aprirsi la pelle rugosa. "Occhi aperti," dice.

È la seconda delle tre notti in cui Angelina, deliberatamente, viene privata del sonno. Per una persona con il disturbo bipolare che ha passato gli ultimi due anni preda di una depressione strisciante, potrebbe sembrare l'ultima cosa utile, ma Angelina—e i medici che l'hanno in cura—spera che sia invece la sua salvezza. Da vent'anni Francesco Benedetti, primario di Psichiatria e Psicobiologia dell'ospedale San Raffaele, a Milano, studia la cosiddetta "terapia della veglia" combinata con esposizione a luce forte [cura della luce] e uso di litio, come cura alla depressione laddove i farmaci falliscono. Gli psichiatri americani, inglesi ed europei stanno cominciando a lanciare a loro volta studi analoghi. Queste "cronoterapie" sembrano funzionare attivando un orologio biologico altrimenti difettoso; e questo può fare luce sui risvolti della patologia depressiva e della funzione del sonno in generale.

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"La deprivazione del sonno ha un effetto diametralmente opposto sulle persone sane e su quelle depresse," dice Benedetti. Se sei in salute e non dormi, ti senti di cattivo umore. Se sei depresso, però, il tuo umore può migliorare, così come le tue capacità cognitive. Ma, aggiunge, c'è un inghippo: quando vai a dormire e recuperi le ore che hai saltato, hai il 95 percento delle possibilità di ricaduta.

L'effetto antidepressivo della deprivazione del sonno fu sottolineato per la prima volta da un report pubblicato in Germania nel 1959. Questo report fece presa sull'immaginazione di Burkhard Pflug, un giovane ricercatore di Tubinga, in Germania, che dedicò a questo tema la sua tesi di dottorato e i successivi studi, negli anni Settanta. Sottoponendo a deprivazioni di sonno pazienti depressi, Pflug confermò che passare una notte in bianco poteva farli uscire dallo stato depressivo.

Benedetti cominciò a interessarsi a quest'idea quando, a inizio anni Novanta, era un giovane psichiatra. Il Prozac, con la rivoluzione che aveva portato, era sul mercato solo da pochi anni. Ma farmaci simili erano raramente testati su persone affette da disturbo bipolare. Purtroppo Benedetti scoprì con l'esperienza che gli antidepressivi non funzionano su pazienti col disturbo bipolare.

I suoi pazienti avevano disperato bisogno di un'alternativa, e il suo referente, il professore emerito Enrico Smeraldi, aveva un'idea. Aveva letto alcuni dei primi studi sulla terapia della veglia, e l'aveva testata sui propri pazienti con risultati positivi. "Sapevamo che funzionava," dice Benedetti. "Pazienti con storie terribili miglioravano subito. Il mio compito era trovare il modo di farli rimanere stabili, una volta che fossero stati meglio."

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Insieme ai suoi colleghi, esplorarono la letteratura scientifica alla ricerca di idee. Alcuni studi americani suggerivano che il litio potesse prolungare gli effetti della deprivazione del sonno, quindi provarono con quello. Scoprirono che il 65 percento dei pazienti che prendeva litio dopo tre mesi mostrava una risposta duratura, contro il 10 percento che non lo prendeva.

Dato che anche un breve sonno può inficiare l'efficacia del trattamento, cominciarono anche a cercare nuovi modi di tenere svegli i pazienti la notte, e trovarono un'alleata nella medicina aeronautica, che utilizzava luci molto forti per tenere all'erta i piloti. Anche questo dimostrò di amplificare gli effetti della deprivazione del sonno, quasi quanto il litio.

"Abbiamo deciso di offrire il pacchetto completo, e gli effetti sono stati ottimi," dice Benedetti. A fine anni Novanta, la sua équipe trattava regolarmente i pazienti con la cronoterapia: deprivazione del sonno, litio e cura della luce. Le deprivazioni del sonno avevano luogo per una settimana, un giorno sì e uno no, e l'esposizione a luce forte per 30 minuti ogni mattina continuava per altre due settimane—protocollo ancora in uso oggi. "Non dobbiamo pensarci come a privare del sonno delle persone, ma come modificare o ampliare il periodo del ciclo sonno-veglia da 24 a 48 ore," dice Benedetti. "Vanno a dormire ogni due notti, ma quando ci vanno possono dormire quanto vogliono."

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L'ospedale San Raffaele ha introdotto la cronoterapia con questo protocollo nel 1996. Da allora, qui sono stati curati quasi mille pazienti con disturbo bipolare—molti dei quali avevano smesso di rispondere agli antidepressivi. I risultati parlano da soli: secondo i dati più recenti, il 70 percento degli individui con depressione bipolare resistente ai farmaci dà una risposta positiva alla cronoterapia già la prima settimana, e il 55 percento vive miglioramenti drammatici nel corso del mese successivo.

E se è vero che gli antidepressivi—quando funzionano—possono metterci anche un mese a fare effetto, e nel mentre possono aumentare il rischio di suicidio, la cronoterapia produce un decremento immediato e persistente dei pensieri suicidi, già dopo la prima notte di deprivazione.

Ad Angelina fu diagnosticato il disturbo bipolare 30 anni fa, quando aveva quasi quarant'anni. La diagnosi arrivò dopo un periodo di forte stress: suo marito aveva problemi sul lavoro, e temevano di non riuscire a mantenere se stessi e i figli. Angelina cadde in una depressione che è durata quasi tre anni. Da allora ha sempre avuto oscillazioni d'umore, ma molto spesso è depressa. Prende una vagonata di antidepressivi, stabilizzanti dell'umore, ansiolitici e sonniferi—ma non le piace perché le medicine la fanno sentire malata.

Se l'avessi incontrata tre giorni fa, dice, non l'avrei riconosciuta. Non voleva fare niente, aveva smesso di lavarsi i capelli, di truccarsi, puzzava. Si sentiva pessimista sul futuro. Dopo la prima notte di deprivazione del sonno si è sentita energica, ma dopo aver dormito la notte successiva molti benefici sono spariti. Comunque, oggi era ancora abbastanza motivata da andare dal parrucchiere, sapendo che sarei andata a trovarla. Le faccio i complimenti per il suo aspetto, e lei si carezza le onde dorate e mi ringrazia per averlo notato.

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Alle tre del mattino ci spostiamo nella stanza della luce, ed entrarci è come essere teletrasportate a mezzogiorno. Una forte luce solare viene diffusa dai lucernari sul soffitto, e cade su cinque poltrone allineate contro il muro. È solo un'illusione, ovviamente—il cielo azzurro e il sole brillante sono nient'altro che plastica colorata e molta elettricità—ma l'effetto è esilarante. Potrei essere su una sdraio a mezzogiorno, l'unico elemento mancante è il calore.

Quando l'ho intervistata, sette ore fa, il volto di Angelina era rimasto inespressivo anche mentre mi rispondeva. Ora, alle 3.20 del mattino, sorride, e cerca anche di parlare inglese—lingua che mi aveva detto di non conoscere. Ora dell'alba mi sta raccontando la storia di famiglia che ha cominciato a scrivere, e che vorrebbe riprendere in mano, e mi invita in Sicilia.

Com'è possibile che una cosa semplice come rimanere svegli una notte possa causare una tale trasformazione? Il meccanismo non è così facile: ancora non sappiamo interpretare del tutto la natura della depressione o la funzione del sonno, poiché entrambe interessano diverse aree del cervello. Ma studi recenti hanno cominciato a far luce.

© Eva bee per Mosaic

L'attività cerebrale delle persone depresse è diversa durante la veglia e il sonno da quella delle persone sane. Nel corso del giorno, gli stimoli emessi dal sistema circadiano—il nostro orologio biologico interno—ci aiutano a resistere il sonno, mentre di notte questi stimoli vengono sostituiti da quelli che promuovono il sonno. Anche le nostre cellule cerebrali funzionano in modo ciclico, e durante la veglia si eccitano più facilmente in risposta agli stimoli; caratteristica che scompare quando dormiamo. Ma nelle persone depresse o bipolari, queste fluttuazioni sono danneggiate o assenti.

La depressione è spesso associata a ritmi di secrezione ormonale e regolazione della temperatura corporea sbagliati, e più grave è la depressione, più gravi questi disequilibri. Come il sonno, anche questi segnali sono comandati dal sistema circadiano, che a sua volta è comandato dalle interazioni tra proteine che seguono i dati scritti nei "geni orologio"—o clock—che si esprimono in centinaia di diversi processi cellulari, attivandoli e disattivandoli nel corso della giornata. In ogni cellula del tuo corpo c'è un orologio circadiano che ticchetta, incluse le cellule cerebrali, e tutte sono coordinate da un'area del cervello che si chiama nucleo soprachiasmatico, che si regola a seconda della luce.

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"Quando le persone sono molto depresse, i ritmi circadiani tendono a essere piatti; non c'è la normale risposta della melatonina che sale di sera, e i livelli di cortisolo sono sempre alti, invece che decrescere di sera e di notte," dice Steinn Steingrimsson, psichiatra dell'ospedale universitario di Sahlgrenska di Gothenburg, in Svezia, attualmente a capo di un trial di terapia della veglia.

Guarire dalla depressione è associato con la normalizzazione di questi cicli. "Penso che la depressione possa essere una conseguenza dell'appiattimento dei ritmi circadiani e dell'omeostasi del cervello," dice Benedetti. "Quando priviamo del sonno le persone depresse, aggiustiamo questo processo ciclico." Ma come si fa? Una possibilità è che le persone depresse abbiano semplicemente bisogno di pressione aggiuntiva per triggerare un sistema che non funziona. La pressione, o il bisogno di dormire, dovrebbe insorgere per il rilascio graduale di adenosina nel cervello. Questa sostanza aumenta nel corso della giornata e si attacca ai recettori di adenosina, facendoci sentire sonnolenti. I farmaci che hanno questi recettori come target danno lo stesso effetto, mentre quelli che li bloccano—come la caffeina—ci fanno sentire più svegli.

I ricercatori della Tuft University in Massachusetts hanno somministrato a topi con sintomi simil-depressivi dosi massicce di un composto che triggera i recettori dell'adenosina, riproponendo così quello che succede durante la deprivazione del sonno. Dopo 12 ore le condizioni dei topi erano migliorate—il dato veniva ottenuto misurando il tempo che impiegavano nella fuga quando costretti a nuotare o sospesi per la coda.

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Sappiamo anche che la deprivazione del sonno ha altri effetti sul cervello depresso. Causa cambiamenti nell'equilibrio dei neurotrasmettitori nelle aree che regolano l'umore, e ristora l'attività normale nelle aree che processano le emozioni, rafforzando le connessioni. E come ha scoperto il team di Benedetti, se la terapia della veglia mette in moto un ritmo circadiano altrimenti lento, il litio e la cura della luce aiutano a mantenerlo attivo.

Il litio viene da anni usato come stabilizzante dell'umore, anche se nessuno ha ancora davvero capito come funziona, ma sappiamo che scatena l'espressione della proteina Per2 che regola gli orologi molecolari nelle cellule. La luce forte, invece, è nota per la capacità di alterare i ritmi dei nuclei soprachiasmatici, e di mettere in moto l'attività nelle aree del cervello che processano le emozioni. L'American Psychiatric Association ha dichiarato che la cura della luce funziona quanto molti antidepressivi nel trattamento della depressione non stagionale.

© Eva bee per Mosaic

Nonostante i risultati promettenti nel trattamento del disturbo bipolare, la terapia della veglia non è ancora così diffusa. "Cinicamente, si potrebbe pensare che è perché non può essere brevettata," dice David Veale, consulente psichiatra al South London and Maudsley NHS Foundation Trust.

Quel che è certo è che Benedetti non ha mai ricevuto finanziamenti dalle case farmaceutiche per i suoi trial. Anzi, fino a poco tempo fa si è basato solo sui finanziamenti del governo italiano, spesso scarsi. Al momento è finanziato dall'Unione Europea. Se avesse intrapreso il percorso normale di accettare denaro dalle industrie del settore per portare avanti i trial, pensa, probabilmente non vivrebbe in un trilocale e non guiderebbe un'auto del 1998. Il fatto che non sia sostenuta dalle case farmaceutiche rende la cronoterapia ignota anche a molti psichiatri. "Molti non la conoscono," dice Veale.

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È anche difficile trovare un placebo per fare il controllo dei test con la deprivazione di sonno e l'esposizione alla luce—e questo significa che un trial "ufficiale" con il campione di controllo e tutto il resto non è ancora stato fatto. Per questo motivo, persistono degli scetticismi. "Se è vero che l'interesse è in aumento, non penso però che trattamenti come questo siano usati su base ordinaria; c'è bisogno di più prove, e ci sono difficoltà pratiche nel migliorare il trattamento," dice John Geddes, professore di Psichiatria epidemiologica a Oxford.

Ma comunque, l'interesse cresce. "Le nuove scoperte sulla biologia del sonno e i sistemi circadiani offrono degli spunti per sviluppare il trattamento," dice Geddes. "Va oltre la questione farmacologica—'curare' il sonno con metodi psicologici potrebbe aiutare a curare o prevenire disturbi mentali."

Negli Stati Uniti, nel Regno Unito, in Svezia e Danimarca gli psichiatri stanno studiando la cronoterapia come cura per la depressione generale. "Gli studi fatti finora sono stati molto piccoli," dice Veale, che sta pianificando uno studio di fattibilità al Maudsley Hospital di Londra.

Per ora, tutti gli studi hanno prodotto risultati confusi. Klaus Martiny, che fa ricerca sui metodi non farmacologici per curare la depressione all'università di Copenhagen, ha pubblicato i risultati di due trial che analizzano gli effetti della deprivazione di sonno, della luce del mattino e di orari sonno/veglia regolari sulla depressione generale. Nel primo studio, 75 pazienti erano trattati con la duloxetina in combinazione con la cronoterapia o l'esercizio fisico quotidiano. Dopo la prima settimana, il 41 percento del gruppo trattato con la cronoterapia aveva visto dimezzati i sintomi, rispetto al 13 percento del gruppo dell'esercizio fisico. Dopo 29 settimane, il 62 percento dei membri del gruppo della terapia della veglia non avevano più sintomi, contro il 38 percento di quelli del gruppo dell'attività fisica.

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Nel secondo studio di Martiny, alcuni individui ricoverati in ospedale e gravemente depressi, che non avevano risposto alle cure farmacologiche, sono stati sottoposti allo stesso trattamento cronoterapico oltre ai farmaci e alla psicoterapia. Dopo una settimana quelli in cronoterapia erano migliorati molto più di quelli che ricevevano il trattamento standard, anche se nelle settimane successive il gruppo di controllo ha riguadagnato terreno.

Non esistono ancora studi comparati puri sulla terapia della veglia rispetto agli antidepressivi; né rispetto alla cura della luce e il litio da soli. Ma anche se funzionasse solo per una minoranza, molte persone depresse—e gli psichiatri stessi—potrebbero essere attratti dall'idea di un trattamento non farmacologico.

"Di lavoro faccio quello che ti dà le medicine, ma mi attrae l'idea di fare qualcosa che non coinvolga le medicine," dice Jonathan Stewart, professore di Psichiatria clinica alla Columbia University, al momento alla guida di un trial di terapia della veglia al New York Psychiatric Institute.

A differenza di Benedetti, Stewart tiene i pazienti in ospedale solo per una notte: "Non molti volevano stare di più, e sono necessarie infermiere e risorse," dice. Lui usa la "sleep phase advance", una tecnica per la quale dopo la notte di deprivazione del sonno il paziente va a dormire e si sveglia dopo, rispetto al solito. Finora Stewart ha curato 20 pazienti con questo protocollo, e 12 hanno risposto bene, soprattutto durante le prima settimana.

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Ma la terapia di Stewart non è ancora arrivata alle masse. E, Stewart lo sa, non fa per tutti. "Se funziona, è miracolosa. Ma vale lo stesso per il Prozac, non funziona per tutti," dice. "Il mio problema è che prima di somministrarla non ho idea su chi funzionerà e chi no."

La depressione può colpire chiunque, ma esistono prove scientifiche del fatto che alcune variazioni genetiche possono influenzare negativamente il sistema circadiano e rendere alcune persone più vulnerabili. Varie mutazioni del gene orologio sono state associate a un aumento del rischio di sviluppare disturbi dell'umore.

Anche lo stress può aggravare il problema. La nostra risposta allo stress è generalmente mediata dall'ormone cortisolo, che è strettamente controllato dal sistema circadiano, ma il cortisolo stesso influenza a sua volta i ritmi degli orologi circadiani. Se il tuo orologio è indebolito, e ci aggiungi lo stress, il sistema può guastarsi.

Se esponi ripetutamente i roditori a uno stimolo nocivo da cui non possono fuggire, per esempio delle scariche elettriche, questi sviluppano comportamenti depressi. Quando David Welsh, psichiatra della University of California, San Diego, ha analizzato i cervelli di topi con sintomi depressivi, ha scoperto che i ritmi circadiani erano alterati in due aree critiche del circuito della ricompensa—un sistema fortemente implicato nella depressione.

Ma Welsh ha anche dimostrato che può essere un sistema circadiano malfunzionante a causare sintomi depressivi. Quando gli viene silenziato un gene fondamentale per l'orologio principale del cervello, i topi diventavano uguali a quelli depressi che aveva studiato in precedenza.

© Eva bee per Mosaic

Quindi se ritmi circadiani sballati sono una causa della depressione, cosa si può fare per prevenirli? È possibile rafforzare l'orologio circadiano per aumentare la resilienza psicologica, invece che cercare di rimediare ai sintomi depressivi con la veglia?

Martiny pensa di sì. Sta cercando di capire se mantenere una regolarità quotidiana possa aiutare i suoi pazienti depressi a non avere ricadute nel momento in cui vengono dimessi dal reparto psichiatrico. "È allora che nascono i problemi," dice. "Quando vengono dimessi, la depressione peggiora di nuovo."

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Peter, 45 anni, di Copenhagen, lotta contro la depressione da quando era adolescente. Come Angelina e molti altri, il primo episodio depressivo avvenne in seguito a un periodo di forte stress. Sua sorella, che l'aveva cresciuto, se ne andò di casa quando lui aveva 13 anni, lasciandolo solo con una madre assente e un padre gravemente depresso. Poco dopo, suo padre morì di cancro—un altro shock, visto che aveva tenuto la prognosi nascosta fino a una settimana dalla morte.

A causa della depressione, Peter è stato ospedalizzato sei volte, l'ultima ad aprile. "In un certo senso, essere in ospedale è un sollievo," dice. Comunque, si sente in colpa per i suoi figli, che hanno sette e nove anni. "Il più piccolo dice di aver pianto ogni notte quando ero in ospedale, perché non ero lì ad abbracciarlo."

Perciò quando Martiny ha detto a Peter dello studio per cui aveva appena cominciato a cercare volontari, Peter si è detto pronto a partecipare. L'idea di Martiny, soprannominata "terapia di rafforzamento circadiano", è di rafforzare i ritmi circadiani dei pazienti incoraggiandone la regolarità nel sonno, nella veglia, nei pasti e nell'esercizio fisico, e spingendoli a passare più tempo fuori, alla luce del giorno.

Per quattro settimane dopo aver lasciato il reparto di psichiatria a maggio, Peter ha indossato uno strumento che ne tracciava l'attività e il sonno, e ha completato questionari sul proprio umore. Dopo una qualunque deviazione dalla norma, riceveva una telefonata per capire cosa fosse successo.

Quando conosco Peter, scherziamo sulle linee dell'abbronzatura che ha intorno agli occhi—ha preso i consigli medici molto sul serio. Ride, "Sì, vado al parco, e se il tempo è bello porto i miei figli in spiaggia, a fare passeggiate, o al parco giochi, perché se sto alla luce del sole il mio umore migliora."

Non sono gli unici cambiamenti che ha fatto nella sua vita. Ora si alza ogni giorno alle sei per aiutare sua moglie con i bambini. Anche se non ha fame fa colazione: di solito yogurt e muesli. Non dorme durante il giorno ma cerca di essere a letto per le 22. Se si sveglia di notte, fa mindfulness come gli hanno insegnato in ospedale.

Martiny raccoglie tuti i dati di Peter sul computer. Me li mostra, sottolineando lo slittamento verso la tendenza a coricarsi e svegliarsi prima, e un miglioramento nella qualità del sonno, rispecchiato dai punteggi relativi all'umore. Subito dopo essere stato rilasciato dall'ospedale, Peter si dava un 6 su 10. Ma dopo due settimane era stabile sull'8 o il 9 e, un giorno, è arrivato a 10. All'inizio di giugno è tornato al lavoro come infermiere in una casa di riposo, dove lavora 35 ore a settimana. "Seguire una routine mi è stato davvero utile," dice.

© Eva bee per Mosaic

Ad oggi, Martiny ha reclutato 20 pazienti per il suo trial, ma vuole arrivare a 120. È quindi troppo presto per sapere quanti risponderanno come Peter, o anche solo se il benessere psicologico di Peter rimarrà stabile. In ogni caso, ci sono sempre più dati che dicono che il sonno ha un'influenza sul nostro benessere. Secondo uno studio pubblicato su Lancet Psychiatry nel settembre 2017—il trial randomizzato su base psicologica più grande realizzato finora—un gruppo di insonni sottoposti a un corso di terapia cognitivo-comportamentale di dieci settimane per risolvere i problemi con il sonno ha mostrato una sensibile riduzione negli episodi paranoidi e allucinatori. Ci sono anche stati dei miglioramenti nei sintomi di ansia e depressione, meno incubi, migliore stato psicologico e funzionamento quotidiano, e nel corso del trial i pazienti sono diventati meno proni a esperire episodi depressivi o disturbo d'ansia.

Sonno, regolarità e luce del giorno. È una formula semplice, che può essere facilmente sottovalutata. Ma immaginate se potesse davvero ridurre l'incidenza della depressione e aiutare le persone a uscirne più in fretta. Non solo migliorerebbe la qualità di tantissime vite, ma farebbe risparmiare soldi a tutti i sistemi sanitari. Nel caso della terapia della veglia, Benedetti mette in guardia: non è una cosa che si può fare da soli a casa. Soprattutto nei casi di disturbo bipolare, c'è il rischio di triggerare uno stato maniacale—anche se nella sua esperienza è un rischio minore di quello posto dagli antidepressivi. Tenersi svegli per tutta la notte è anche difficile, e alcuni pazienti ricadono temporaneamente in stati depressivi o di umore misto, che possono essere pericolosi. "Voglio essere lì a parlare con loro quando succede," dice Benedetti. Gli episodi di umore misto sono gli stessi che spesso precedono i tentativi di suicidio.

Una settimana dopo aver passato la notte sveglia con Angelina, chiamo Benedetti per sapere come va. Mi dice che dopo la terza notte di deprivazione del sonno ha avuto una completa remissione dei sintomi ed è tornata in Sicilia con il marito. Quella settimana cadeva il loro cinquantesimo anniversario di matrimonio. Quando le avevo chiesto se pensava che suo marito avrebbe notato qualche cambiamento nei suoi sintomi, lei mi aveva risposto che sperava che ne notasse nel suo aspetto fisico. Speranza. Dopo aver passato più di metà della sua vita senza, sospetto che il fatto che sia tornata la speranza sia il più bel regalo di anniversario che potesse desiderare.

I nomi dei pazienti sono stati cambiati. Lo studio pubblicato su Lancet Psychiatry è stato finanziato da Wellcome, che gestisce Mosaic.

Questo articolo è comparso originariamente su Mosaic ed è stato successivamente ripubblicato su Tonic sotto licenzia Creative Commons.