Sorpresa, ora possiamo modificare le singole 'lettere' del DNA

Il codice genetico umano è lungo circa 3 miliardi di lettere. Ci sono un sacco di informazioni, e queste "lettere" – le basi genetica di adenina, citosina, timina e guanina — sono immagazzinate in praticamente qualunque cellula che forma il nostro corpo sotto forma di DNA.

Può capitare che salti fuori qualche errori durante i processi di replicazione — questi errori sono l'origine della diversità genetica che osserviamo in natura — ma dal punto di vista della sanità umana, questi errori possono avere conseguenze molto serie, incluse delle malattie gravi e debilitanti come la sindrome di Tay-Sachs, l'anemia drepanocitica e la fibrosi cistica.

Oggi, gli scienziati hanno scoperto un modo per sistemare una certa classe di errori genetici plasmando le molecole stesse alla base del codice genetico. Un nuovo tipo di enzima ingegnerizzato chiamato ABE, o adenine base editor, è descritto in un paper pubblicato mercoledì nel journal Nature. Questo strumento si differenzia dalle altre tecniche di editing genetico come CRISPR/Cas9 perché non rende necessario un taglio fisico del DNA. Per quanto CRISPR sia utile, il meccanismo di recisione può generare l'inserimento di alcuni errori nel codice e, di conseguenza, degli effetti deleteri. ABE, invece, è "pulito," e ciò significa che non può influenzare il DNA circostante.

In un altro paper pubblicato mercoledì su Science, Feng Zhang dell'MIT, uno degli architetti originali di CRISPR, ha annunciato che il suo laboratorio ha modificato CRISPR per editare gli stessi tipi di errori dall'RNA, il quale è strettamente collegato al DNA. Lui e i suoi colleghi chiamano questa nuova piattaforma REPAIR.

Il traguardo descritto su Nature è il risultato di due anni di sforzi senza tregua svolti dai ricercatori nel laboratorio di David Liu, il Direttore del Merkin Institute for Transformative Technologies in Healthcare della Harvard University. Il gruppo di Liu ha ingegnerizzato geneticamente un enzima che ricombina letteralmente gli atomi di un certo tipo di base di DNA per trasformarla in un'altra, il tutto senza disturbare il materiale genetico che la circonda.

Ciò significa che ABE può trasformare una coppia di basi A-T in basi G-C. Visto che molte malattie genetiche sono causate dalle mutazioni di una singola base, una tecnologia del genera potrebbe diventare particolarmente utile.

"Le tecniche di editing genetico standard, incluso l'utilizzo di CRISPR… Sono particolarmente utili quando l'obiettivo è inserire o eliminare delle basi di DNA," ha spiegato Liu a una conferenza stampa a Houston lo scorso martedì. "Ma quando l'obiettivo è semplicemente sistemare una singola mutazione, il base editing offre una soluzione molto più efficiente e pulita. Un'analogia utile è che CRISPR è un po' come una forbice molecolare, mentre i base editor sono delle matite."

Oltre 50.000 malattie umane, inclusa l'anemia drepanocitica e la fenilchetonuria, sono il risultato di una singola modifica nel codice genetico — una lettera su tre miliardi. Quindi sarebbe incredibilmente utile disporre di una tecnica capace di riparare queste singole mutazioni senza pasticciare troppo con il resto del DNA.

Prendiamo per esempio una sindrome chiamata emocromatosi ereditaria, o ECE. Questa malattia genetica fa sì che il corpo assorba troppo ferro da ciò che ingerisce, il quale viene immagazzinato nei tessuti del corpo. Il risultato è: affaticamento, dolore alle articolazione, anomalie cardiache e, in alcuni casi, morte. Gli attuali trattamenti per l'ECE sono drammaticamente medievali — un rimedio comune è di dissanguare periodicamente i pazienti per rimuovere gli eccessi di ferro dal loro sistema.

Uno dei principali traguardi del laboratorio di Liu è essere riusciti a modificare questa singola mutazione genetica che causava l'ECE in un cellule umane che erano state prelevate da un paziente malato.

Le future applicazioni della tecnologia di Liu, una volta introdotte negli esseri umani viventi, potrebbe essere potenzialmente molto importanti. Come evidenziato durante la conferenza stampa, 32.000 malattie genetiche umane sono direttamente riparabili utilizzando questa tecnica, e molte di queste sono letali e prive, per ora, di qualsiasi tipo di trattamento ragionevole. Serve però fare ancora molto prima che il base-pair editing possa essere applicato agli umani.

Il primo problema è che, in un paziente adulto, bisogna trovare un qualche modo per inviare l'enzima di Liu nel tessuto giusto al momento giusto. Ma, se un test genetico dovesse rivelare che un feto potrebbe rischiare di sviluppare una malattia genetica, la tecnica di editing potrebbe essere applicata all'embrione in sviluppo, eliminando la possibilità che quel bambino sviluppi, in futuro, una malattia genetica. In futuro, l'idea di un "umano editato" potrebbe finire per traslarsi in un utero artificiale. Ma per ora si tratta di un futuro molto lontano.

"C'è ancora bisogno di una grossa quantità di lavoro prima di poter sfruttare questa tecnica in un contesto terapeutico umano," ha spiegato Liu.

"Per esempio, bisognerebbe sviluppare un approccio per far arrivare l'enzima nel tessuto giusto, nella cellula giusta, al momento giusto della vita di un paziente, fattori estremamente dipn

"C'è ancora bisogno di una grossa quantità di lavoro prima di poter sfruttare questa tecnica in un contesto terapeutico umano," ha spiegato Liu.

"Per esempio, bisognerebbe sviluppare un approccio per far arrivare l'enzima nel tessuto giusto, nella cellula giusta, al momento giusto della vita di un paziente, fattori estremamente dipendenti dalla malattia genetica," ha aggiunto. "Bisogna verificare attentamente la sicurezza e l'efficacia dell'utilizzo dell'editor. Bisogna fare diversi test su modelli animali della malattia umana prima di far partire un trial umano. Serve ancora un sacco di lavoro, ma avere questa tecnologia è un importante punto di partenza."

Seguici su Facebook e Twitter