De familie die geen pijn kan voelen

Toen Letizia Marsili zes jaar oud was, beklom ze alles dat ze maar tegenkwam, van bomen tot lantaarnpalen. Toen ze op een dag in een paal was geklommen, ging het mis: ze stak zichzelf per ongeluk in haar borst aan een uitstekende spijker. Ze huilde niet van de pijn. Ze trok haar vlees van de spijker af en bedekte haar bloedende wond met haar shirt. Niemand wist ervan; haar moeder kwam er pas achter toen ze haar een paar dagen later in bad deed.

Het zou zeker niet de laatste keer zijn dat Marsili — die inmiddels 52 is — een ongeluk had waarbij ze geen enkele pijn voelde. "In het begin dacht ik dat ik een sterk karakter had," zegt ze. In werkelijkheid gaat het om een mutatie in een van haar genen die leidt tot analgesie, een zeldzame aandoening waarbij je geen pijn kunt voelen, en zelfs ongevoelig kunt zijn voor andere stimuli als intense hitte of druk. Aangezien het genetisch is, hebben vijf familieleden van haar het ook: haar moeder Mary (78), zus Maria Elena (50), kinderen Ludovico (24) en Bernardo (21) en nicht Virginia (17).

De familie vormt een unieke kans voor wetenschappers om erachter te komen door welke genen we pijn ervaren. In een nieuw onderzoek dat vorige week in het tijdschrift Brain werd gepubliceerd, zeggen wetenschappers dat ze bij de Marsili-familie een mutatie in het ZFHX2-gen hebben gevonden. Daarmee zijn ze ook een mogelijk medicijn op het spoor om pijn mee te behandelen.

Pijnloosheid komt voor bij mensen die verder in principe kerngezond zijn. Ze kunnen meestal wel voelen wanneer ze worden aangeraakt, en wanneer iets warm of koud is. Maar wat pijn is weten ze niet. Niet iedereen heeft het even erg, het is afhankelijk van de genetische mutatie die ze hebben. Moleculair bioloog James Cox, de hoofdauteur van het nieuwe onderzoek, zegt dat hij zelfs weleens met een familie heeft gewerkt die ook geen reukzin had.

De Marisili's kunnen gelukkig wél ruiken. Ze hebben vooral een verzwakte gevoeligheid voor pijn. Ze hebben nooit last van te pittig voedsel, en wanneer het buiten koud is dragen ze nauwelijks warme winterkleren — ze merken het verschil toch nauwelijks. Behalve Letizia waren er ook andere familieleden die onopgemerkt met een verwonding hebben rondgelopen. Toen haar moeder een keer haar enkel brak nadat ze was gevallen en ze naar de dokter ging, lieten de scans zien dat ze haar enkel al een keer eerder had gebroken. Dat wist ze zelf niet. Hetzelfde gebeurde met haar zoon: dokters troffen verkalking aan op zijn elleboog, wat erop wees dat hij zijn elleboog een keer gebroken moest hebben.

Om het gen te vinden dat deze ongevoeligheid voor pijn veroorzaakt, maakte Cox gebruik van exome sequencing — een genetische methode waarbij exomen in kaart worden gebracht. Door de genen van de Marsili's te vergelijken met gegevens van gezondheidscontroles bij de algemene bevolking, werden twee gemuteerde genen gevonden die de Marsili's met elkaar gemeen hadden. De Marsili's met de aandoening, welteverstaan.

Het was een moeizaam proces om dit te onderzoeken: de eerste keer dat Cox hun bloedmonsters kreeg was in 2010, en er waren drie pogingen voor nodig om de muterende genen te vinden. Toen dat eenmaal gelukt was, gebruikte hij muizen om aan te tonen dat het gevonden gen betrekking had op pijnverwerking.

Er zijn weinig genen waarvan we weten dat ze tot ongevoeligheid voor pijn kunnen leiden, zegt geneticus Geoff Woods, die niet bij dit onderzoek betrokken was maar ook onderzoek doet naar families die geen pijn voelen. "Eigenlijk is dat best vreemd," zegt hij. "Er zijn wel honderden genen die blindheid of doofheid kunnen veroorzaken."

Het doel van het vinden van deze genen is niet alleen om te begrijpen hoe het lichaam pijn voelt, maar ook om dat proces te kunnen beïnvloeden bij mensen die chronische pijn hebben. Het gen dat Cox en zijn team hebben gevonden, maakt een zeer groot eiwit aan dat geen specifieke functie heeft, maar wel de functies van andere genen beïnvloedt — het reguleert als het ware de pijn. Deze bevindingen hebben een nieuwe deur geopend, zegt Woods. "Het is een zeldzame familie, en een zeer, zeer zeldzame mutatie, maar het geeft ons wel inzicht in hoe we pijn nog meer kunnen bestrijden."

Woods publiceerde eerder twee onderzoeken naar genen die hij bij pijnloze families aantrof. Die onderzoeken stonden in het teken van de manier waarop pijnneuronen werken en zich ontwikkelen. "Hier ging het om pijnneuronen die niet in staat bleken om te functioneren," zegt hij. "Als je pijn wil behandelen door de pijnneuronen aan te pakken, is het vooral de uitdaging dat je ze niet vernietigt, aangezien een totaal gebrek aan pijn gevaarlijk is." Woods hoopt, met andere woorden, niet een aan-en-uitschakelaar voor pijn te vinden, maar een dimmer, waardoor de pijnneuronen minder gevoelig zullen zijn zodra ze aan staan.

Het is niet vanzelfsprekend dat dit soort vondsten zich makkelijk naar een behandelmethode laten vertalen. Een van de meest veelbelovende genbevindingen van Woods had bijvoorbeeld maar weinig effect toen de behandelmethode die daaruit voort kwam werd toegepast op muizen. "Dat was een flinke schok," zegt hij. "Het had een mooie pijnstiller moeten zijn, maar dat bleek het toch niet."

Bij klinische onderzoeken wordt nu wel een medicijn getest dat op een ander gen gebaseerd is, dat tientallen jaren geleden bij pijnloze families werd ontdekt. Die onderzoeken zijn veelbelovend, zegt Woods, want er waren maar een paar gezinnen ter wereld met deze specifieke mutatie. "Hoewel de specifieke mutatie heel zeldzaam is, is het wel een manier waarop je pijn kunt blokkeren, zonder bijeffecten te krijgen," zegt hij. "Er komen twee stappen bij kijken. Eerst is er de klinische ontdekking en het bewijs dat een gen invloed heeft op pijn. Dan volgt de ontdekking van de moleculen die de specifieke interactie kunnen blokkeren."

Het is belangrijk te onthouden dat dit soort onderzoeken dus niet als doel hebben om iets te ontwikkelen waardoor we geen enkele pijn kunnen voelen, zoals deze families. Het doel is om te ontdekken hoe we pijn kunnen bestrijden die niet lijkt te stoppen. We zouden niet naar een gebrek aan pijn moeten streven, zegt Cox, want pijn beschermt ons ook.

Hoewel de Marsili's als kinderen niet veel problemen hadden, kan dit wel gelden voor andere kleine kinderen die geen pijn voelen. Ze kunnen het topje van hun vingers afbijten zonder iets te voelen, of hun lippen, mond en andere lichaamsdelen beschadigen. "Peuters ontdekken de wereld met hun mond en hun tanden," zegt Woods. "Dus ze kunnen zich zo verbranden door op een kachel te gaan zitten, of hun hand op iets heets te leggen." Hij vertelt dat hij een keer een twaalfjarige jongen behandelde die er ontzettend van hield om op school te vechten. "Dat was wel anders geweest als hij al die klappen nooit had gevoeld."

Woods zegt dat het helaas veel voorkomt dat mensen die geen pijn voelen zichzelf ernstig verwonden, en er soms zelfs aan doodgaan. "Dat zie je vooral bij mannen," zegt hij. "Dat komt doordat ze extra veel risico's nemen, terwijl er geen pijn is om ze tegen te houden. Er zijn veel tragische gevallen bekend waarbij, vooral mannen, bijvoorbeeld ernstig ten val kwamen of een verwonding opliepen, maar daar nauwelijks iets van voelden."

Juist als je geen pijn voelt, moet je dus voorzichtig zijn. Marsili is blij dat zij en haar familieleden proefkonijnen zijn van wetenschappers, zodat er niet alleen meer bekend wordt over hun eigen aandoening, maar ze ook anderen kunnen helpen. Nu ze beter begrijpen welke aandoening ze hebben, proberen zij en haar familie ook op te letten of ze zich ergens aan bezeren. "Het voordeel is dat we ons vaak prima voelen, maar het nadeel is dat we wel heel goed naar ons lichaam moeten luisteren om te voorkomen dat we iets oplopen."