La química tras la ketamina y la depresión no es lo que parece

La ketamina parece ser un rápido y efectivo tratamiento para la depresión, pero los investigadores ahora deben descubrir por qué.
9.5.16
Imagem: Wikipedia

Durante los últimos 15 años, la ketamina ha demostrado ser un efectivo y rápido remedio para tratar los trastornos depresivos. Otros tratamientos farmacológicos para la depresión se demoran semanas para ser efectivos (si es que son efectivos), pero los efectos de la ketamina son rápidos y robustos. Muchos dicen que es una droga milagrosa contra la depresión, pese a que siguen habiendo preguntas sin responder, por ejemplo: ¿Cómo es que funciona?

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Un estudio publicado el miércoles pasado en Nature, cortesía de la Universidad de Maryland y otras casas de estudio, entrega nueva perspectivas cruciales para entender el misterio de la ketamina. Una de estas ideas es que la eficacia de la ketamina puede que no sea debido a la ketamina en sí. En cambio parece que un metabolito de la ketamina (o sea un producto derivado del proceso de descomposición química de la ketamina) es lo que realmente lucha contra la depresión. El metabolito conocido como hydroxynorketamine o HNK es capaz de esto sin los problemas cognitivos y secundarios de los efectos de la ketamina.

Clínicamente la ketamina es una droga utilizada mayormente para inducir y mantener la anestesia. Sus efectos en dosis anestésicas son la disminución del dolor, sedación y la formación de inhibidores de la memoria. En pequeñas dosis recreaciones produce una fuerte sensación de estar despersonalizado, fuera de tu cuerpo. Muchos de los efectos de la ketamina comienzan bloqueando los receptores NMDA en el cerebro, cuya función tiene que ver con la formación de la memoria.

"La ketamina tiene una alta afinidad de unión con la proteína receptora NMDA, pudiendo bloquear la actividad de esta" explicó el neurobiólogo de UC San Diego, Roberto Malinow, en un comentario a Nature. "Este receptor es conocido porque requiere de un fenómeno conocido como potencia a largo plazo (PLP), el que ocurre en todo el cerebro y por donde las conexiones sinópticas entre neuronas son más fuertes, aumentando las señales neuronales. La señal mejorada que es producida por la PLP esta bajo la formación de memorias asociativas".

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Se ha asumido que esta interacción con los receptores NMDA explica los efectos antidepresivos de la ketamina, pero los estudios actuales sugieren que este puede que no sea el caso, lo que no sería tan extraño como dice Manilow; el unir la depresión con la formación de memoria es un poco sospechoso por decir lo menos.

El estudio exploró dos variedades de ketamina que tienen formas estructurales distintas y comúnmente se administran juntas: la ketamina (S) y (R). La ketamina (S) es tres a cuatro veces mejor inhibidor de los receptores NMDA que la ketamina (R) y por lo tanto debería ser mejor en la lucha contra la depresión, al menos bajo las presunciones actuales.

Lo que encontraron los investigadores de la universidad de Maryland fue lo opuesto. La ketamina (R) tenía más impacto en los síntomas de la depresión (según fue probado en ratones) que la ketamina (S). Sin embargo una tercera versión de la ketamina, que es un mayor inhibido de los receptores NMDA, no era antidepresiva.

Entonces si no es a través de los receptores NMDA, ¿Cómo es que la ketamina funciona?

La primer pista fue que una baja dosis de ketamina es requerida para hacer efectos en las mujeres más que en los hombres. En escenarios donde tanto los hombres como las mujeres tenían la misma concentración de ketamina, los investigadores descubrieron que el cerebro femenino tenia más concentración de los ya mencionados metabolitos HNK.

Para explorar el rol de HNK, la ketamina fue probada en cerebros que tenían la habilidad de convertir ketamina en un limitado HNK. Los resultados fueron una baja en los efectos antidepresivos. Finalmente fue probado el HNK por si mismo, con los resultados esperados en la rápida y sostenida baja en los efectos depresivos.

El estudio representa un progreso, pero estamos muy lejos de un tratamiento contra la depresión basado en HNK. Para comenzar no sabemos cómo es que funciona el HNK, solo que funciona. Y esto sólo ocurre en los ratones.

De todas formas el estudio concluye:

"Considerando la falta de efectos secundarios y las favorables propiedades psicoquímicas de los HNK, estos descubrimientos tienen relevancia para desarrollar la próxima generación de antidepresivos de rápida acción".